综述分享:小细胞肺癌的免疫治疗_028突变

时间:2021年11月28日 07:00:34

参考文献:Iams, W.T., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0316-z

FDA批准了化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗,纳武单抗和帕博利珠单抗作为小细胞肺癌的单药三线治疗。从此,免疫检查点抑制剂登上了小细胞肺癌治疗的舞台。几十年不变的治疗策略终于迎来改变。

1.免疫治疗在小细胞肺癌的可行性

小细胞肺癌有自身的免疫学特点和分类。首先,小细胞肺癌的肿瘤突变负荷较高,已证实肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗效果,鉴于小细胞肺癌对化疗敏感,可以促进免疫抗原的释放,增加t细胞反应,这是将免疫治疗和化疗结合应用于小细胞肺癌的理论基础之一。

回顾性研究发现,在接受免疫治疗前样本里具有更多的浸润性T细胞,治疗效果越好。若在小细胞肺癌患者里面细分,调节性T细胞在未进展的患者中和更好的预后相关。CD45记忆性T细胞在脑转移患者里面和更长的生存率相关。患有神经性PNS的SCLC患者和患有内分泌性副肿瘤综合征(PNS)的SCLC患者以及未患有副肿瘤综合征的SCLC患者相比,前者的PD-1 / PD-L1相互作用评分显着提高,且具有CD4和CD8浸润增加的趋势,浸润率更高,OS有所改善。而在广泛期患者中,PD-L1高的患者具有更好的临床结果。综上,SCLC的肿瘤免疫浸润和更好的治疗结果有关。

初步临床试验发现80%的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1%。这与SCLC中高的肿瘤突变负担不一致,暗示SCLC肿瘤拥有独立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此,对于小细胞肺癌的免疫微环境,还需要进一步的了解。

SCLC细胞可分为四个主要的分子亚型。这些亚型可由RNA测序得到:

1.SCLC-A,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达为特征

2.SCLC-N,高水平的神经源性分化因子1(NeuroD1)表达为特征

3.SCLC-Y,表达转录共激活因子YAP1

4.SCLC-P,表达POU2类结构域 2类转录因子3 (POU2F3)表达

未来的研究应明确这些SCLC亚型与免疫生物学特征之间的关系,并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。

2.临床结果的成功与困境

一线治疗:

最初的三期临床试验尝试使用ipilimumab(CTLA-4单抗)联合化疗比较单纯化疗,结果不如人意。这项2016年的研究得出,免疫治疗联合化疗组的OS,PFS,ORR并没有提升。

随后2018年的IMPower133带来曙光,IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验,评估在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizuma(商品名TecentriqPD-L1单抗)后,一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。结果是OS,PFS均得到改善,然而ORR依然没有区别。不过,2019年3月18日,罗氏宣布,FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷),用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。

2019年的CASPIAN试验更进一步。患者被随机分成三组:

1.durvalumab(PD-L1单抗)+Tremelimumab(CTLA-4单抗)+化疗,化疗4周期结束后继续用durvalumab ±treme直到进展;

2.durvalumab  +化疗,化疗4周期结束后继续用durvalumab直到进展;

3.化疗4-6周期。

在durvalumab组中,患者接受至多4个周期的化疗,而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单用化疗相比,durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS,并且这一临床获益具有统计学意义。相较于单纯化疗组的OS(10.3个月),durvalumab联合化疗组的OS达到了13.0个月。不光OS得以提升,ORR也具有优势(79.5%vs70.3%)。值得注意的是,IMPower133和CASPIAN的试验略有不同,后者是非盲且允许使用顺铂,但这两个试验的生存数据几乎相同。

这些结果表明,前期化疗加上针对PD-1或PD-L1的ICI作为ES-SCLC患者的治疗策略取得了成功。大约10%的SCLC患者会发展成PNS(副肿瘤综合征),神经系统的PNS被认为是自身免疫性后遗症。考虑到自身模拟激活的可能性,在接受IMPower 133或CASPIAN联合化疗的患者中,未观察到PNS或其他3、4级不良事件的显著增加。此外,其他与治疗相关的不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的NSCLC患者相似。

一线维持治疗:

一线维持治疗的两个临床试验结果都不尽如人意。2018年一项单臂二期试验在广泛期患者中,化疗后使用K药维持治疗,然而PFS,OS,ORR都未得到显著提升。随后2019年的三臂三期试验CheckMate451,比较O药联合ipilimumab,单药O药和安慰剂用于维持治疗,OS,PFS无显著提升,但在亚组分析里,化疗后5周内使用纳武单抗的患者OS有提高,提示化疗后短时间内肿瘤抗原的暴露可以提高免疫治疗的效果。

二线及以后的单药免疫治疗:

之前的NCCN并未对SCLC三线或后线治疗提供具体建议,而是建议参加临床试验作为首选。真实世界的研究数据显示,接受各种各样三线治疗的小细胞肺癌患者,其客观缓解率(ORR)为21.3%,中位缓解持续时间(DOR)为2.6个月,中位总生存时间(OS)为4.4个月,1年生存率仅为11%。

FDA根据来自CheckMate 032的数据批准Nivolumab用于小细胞肺癌三线或一线以后的治疗。CheckMate 032是1/2期,多中心,开放标签研究入组研究,比较了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治疗先前接受过化疗治疗的SCLC或其他晚期/转移性实体瘤,无论其PD-L1水平如何。在109例接受三线或以后三线nivolumab单药治疗的患者中,ORR为11.9%。PFS中位数为1.4个月,OS中位数为5.6个月。

CheckMate331是一项III期临床研究,对比纳武利尤单抗(O药)与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。对于整体患者来说,中位OS为O药vs化疗为7.5个月vs8.4个月,HR为0.86。该结果也宣告O药二线治疗SCLC的失败ORR:对于整体患者来说,O药vs化疗为13.7%vs16.5%。O药治疗的有效率低于化疗组,O药使用的无进展时间低于化疗组。

KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明,PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗(Keytruda)单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。Keynote028中患者接受K药10mg/kg,q2w;keynote158中患者接受K药200mg,q3w。两项研究中共83例符合疗效分析(keynote158,n=64;keynote028,n=19)。KEYNOTE-028中,只包括肿瘤细胞免疫浸润和PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1%的患者。在24例复发的SCLC患者中,ORR为33%,中位PFS为1.9个月,中位OS为9.7个月。在keynotes -158中,包括107例复发性SCLC患者,ORR为18.7%,PFS中位数为2个月,OS中位数为9.1个月。

IFCT-1603是随机的II期临床试验,旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位无进展生存期为1.4个月,化疗为4.3个月。两组之间的总生存期无明显差异。中位总存活为9.5个月和8.7个月。Atezolizumab单一疗法在复发性SCLC中未能显示出明显的疗效。

综上所述,尽管三线治疗采用免疫疗法单药有优势,但是二线治疗试验都宣告失败。因此FDA批准ICI单药治疗,包括O药或K药,仅在三线或更晚的情况下使用。

3.潜在的biomarks

PD-L1在肿瘤和免疫细胞上的表达

这个指标被认为可能是对ICIs反应的预测生物标志物,在SCLC患者的一线治疗和维持治疗以及二线或后期治疗中都是如此。在肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者中,化疗+atezolizumab单抗与化疗+安慰剂组相比,OS无明显改善。在肿瘤和免疫细胞PD-L1表达均

揭秘

https://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-161502...

028

https://v.qq.com/x/cover/e4vqb0bchb71wwu/t0022bj8pqq.html