mRNA药物——肿瘤治疗领域的后起之秀_040单方面喜欢

时间:2021年11月28日 07:49:56

基于mRNA的治疗,简单来讲就是利用化学修饰后的mRNA分子进入细胞质中,利用细胞质内的自有核苷酸进行转录表达,生成机体所需要的蛋白质。上世纪90年代,mRNA药效被初步证实,之后大量的精力投入到了mRNA药物的研发中。

mRNA药物开发的主要技术门槛在于稳定性和递送,若相关难点能够得以解决,mRNA药物就可作为蛋白质补充或替代疗法治疗相关疾病。尤其是随着癌症基因测序和抗原表位发现等技术的发展,mRNA药物也可用于针对肿瘤患者的个性化治疗,并具有巨大的应用潜力。目前在mRNA肿瘤药物开发领域进展较快的企业主要是Moderna、BioNTech和CureVac。

治疗肿瘤mRNA药物中后期管线

BNT-112

BNT-112是一款基于mRNA的肿瘤疫苗,由5个表达肿瘤相关抗原(RBL038、RBL039、RBL-040、RBL-041和RBL-045)的RNA组成。使用FixVAC平台的脂质体技术,通过静脉内给药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。BNT-112与cemiplimab和/或醋酸戈舍瑞林联用的I/II期临床试验于2019年7月启动。

BNT-113

BNT-113是一款使用脂质体包裹的mRNA疫苗,编码HPV-16衍生的E6和E7修饰序列,针对HPV16+癌症。2018年4月启动了I/II期临床研究,后计划开展针对HPV+头颈癌的II期临床试验,以及BNT-113联合Keytruda治疗不可切除的复发或转移性HPV16+头颈部鳞状细胞癌的II期临床试验。

RG-6180

RG-6180是一款基于mRNA的个性化肿瘤疫苗,编码患者肿瘤中特定的肿瘤新抗原,用于静脉内给药治疗实体瘤。2017年10月,开展了RG-6180单药或与阿特珠单抗联合用于局部晚期或转移性实体瘤的Ia/Ib期临床,评估RG-6180的安全性和药代动力学。2019年1月,RG-6180联合帕博利珠单抗用于晚期黑色素瘤一线治疗的II期临床试验启动。2020年又先后开展了治疗2-3期NSCLC以及针对大肠癌患者的II期临床试验。

mRNA-2416

mRNA-2416是一款脂质纳米颗粒包裹的编码人OX40配体的mRNA,采用了Moderna专有的基于脂质的递送系统,用于治疗癌症,包括复发/难治性恶性实体瘤、淋巴瘤和卵巢癌。2017年8月,针对复发/难治性恶性实体瘤或淋巴瘤患者启动了I/II期临床试验。后向FDA申请修改临床试验方案,在I期临床研究中加入治疗晚期卵巢癌的mRNA-2416单药II期队列以及mRNA-2416联合durvalumab的II期扩展队列。

mRNA-4157

mRNA-4157是一款封装在脂质纳米颗粒的个性化新生抗原肿瘤疫苗,用于治疗癌症,包括皮肤黑色素瘤。1期临床试验评估了mRNA-4157单药在已切除实体瘤或联合Keytruda在不可切除实体瘤患者中的安全性、耐受性和免疫原性。去年公布的结果显示,单药治疗组中共有11名患者保持75周无疾病状态;联合治疗组的20名患者中,完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展的数量分别为1、5、6和8。后对试验方案进行了修改,增加了17名对PD-1抑制剂耐药的患者队列。

NCI-4650

NCI-4650是一款基于mRNA的个性化疫苗,针对个体患者肿瘤细胞表达的新抗原,用于治疗转移性癌症,包括黑色素瘤、胃肠道和泌尿生殖道癌症。在转移性黑色素瘤、胃肠道和泌尿生殖系统癌症患者中开展的I/II期临床试验中,根据已公布的数据,疫苗主链中17.5%的突变序列可在接种后针对突变肽诱导T细胞应答,在所有剂量水平上都显示出较好安全性,未报道剂量限制性毒性(DLT)或药物相关严重不良事件。

CV-8102

CV-8102是一款基于RNA的单链非编码TLR-7/8和RIG-1激动剂,使用CureVac的RNAdjuvant技术开发,用于治疗癌症和传染病。2017年9月,开展了I期临床研究,评估CV-8102单药或与PD-1疗法联合用于晚期黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌或腺样囊性癌患者。已公布数据显示出一定疗效,且单独使用CV-8102或与PD-1药物联用安全且耐受性良好。

BI-1361849

BI-1361849是一款基于RNActive技术平台的皮内注射疫苗,包含编码6种肿瘤相关抗原(NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-C1、survivin、5T4和MUC1)的修饰mRNA,用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。Ib期临床研究评估了BI-1361849联合局部放疗对IV期NSCLC患者的有效性和安全性,结果显示联合低剂量放疗和标准维持疗法治疗IV期NSCLC,BI-1361849具有良好的耐受性和免疫原性。2017年12月,在美国启动了BI-1361849与durvalumab和tremelimumab联用治疗NSCLC的I/II期临床试验。

mRNAbased immunotherapies

mRNAbased immunotherapies是由eTheRNA利用其专有的TriMix技术开发的免疫疗法以治疗癌症和传染病。这款基于mRNA的免疫疗法包含编码caTLR4、CD40L和CD70蛋白的3种mRNA,其协同工作以最佳方式激活树突状细胞,用于治疗乳腺癌。I/II期试验在三阴性乳腺癌患者中展开。

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