如何开启临床研究之病例对照研究衍生类型介绍_05临床19病例对照研究

时间:2021年11月28日 07:35:50

原标题:如何开启临床研究之病例对照研究衍生类型介绍

病例对照研究的衍生类型

随着方法学的进步,以达到方法简便、偏倚减少,克服传统病例-对照研究缺点的目的,出现了很多改进的非传统病例-对照研究。

一、巢式病例对照研究

巢式病例对照研究(nested case-control study)在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上,对全队列人员进行基线调查、拟分析的生物标本采集的基础上,进行随访观察,将在随访期间所新发的病例从队列中提出,组成“病例组”,同时在同一队列中,对没有发病证据的按照病例对照研究(主要是匹配病例对照研究)的设计要求,采用随机抽样方法选择比例不等的对照,形成“对照组”。

分为前瞻性和回顾性两类

前瞻性巢式病例对照研究:在研究开始时根据一定的条件选择某一人群作为队列,然后前瞻性地随访一定的时间确定病例组和对照组,在时间特点为从现在到将来。 回顾性巢式病例对照研究:根据研究开始之前的一段特定时间的情况选择某一人群作为研究队列,根据现在的情况确定病例组和对照组,时间上特点为从过去到现在。

优 点

是队列研究和病例-对照研究的结题,兼备二者的优点 暴露在前,发病在后,符合因果推论要求,论证强度高 病例和对照来自于同一队列,可比性相对较好 以队列人群为基础,选择和调查偏倚发生概率小 样本量小于队列研究,节约人力和物理

研究步骤

确定研究队列人群(PS:人群进入队列时必须未发生研究的疾病,这一部分同队列) 收集队列中每个对象的相关信息和生物标本等 按照既定规划进行随访 确定在随访期内发生某种疾病的全部病例组 随访结果时,需要在还未发生所研究疾病的人群中,抽取一定数目的对照组,可以形成成组的对照组,或者配对后的对照组 对之前收集的两组病例和对照的相关生物标本进行化验等 统计分析,计算发病率、OR值、危险因素等

巢式病例对照研究实例

截止2018年9月月26日,在Pubmed上可检索到“nested case control study”达5695篇。

巢式病例对照研究还是较为常见的研究,我们将以一篇复旦大学罗剑锋博士的毕业论文为例--《尿茶多酚、谷胱甘肽转移酶基因多态性与乳腺癌发病风险的巢式病例对照研究》,向大家详细阐述该方法和具体应用。论文的附件可问医学方小编索要以进行更深入地学习和参考。

该博士论文分为三个部分:

第一部分:通过巢式病例对照研究,分析黄酮醇和黄烷醇对乳腺癌发病的影响,并分析其是否会被体重指数、绝经状态、是否经常饮茶、饮茶时间、总类胡萝卜素和维生素E浓度影响。

第二部分:通过巢式病例对照研究,分析黄酮醇、黄烷醇和谷胱甘肽转移酶与乳腺癌发病风险的关系是否存在交互作用。

第三部分:在上面的基础上,探索建立乳腺癌风险平价模型,用于乳腺癌的早期风险评估。

具体步骤

在上海妇女健康调查队列中选取巢式病例对照的样本,预计为436名病例,852名对照

检测尿液中的非营养性抗氧化剂,包括总酚,黄酮醇、黄烷醇

检测ROS解毒酶,包括GSTM1和GSTT1

分析数据,验证上述假设

其中我们可以重点看它的对象和方法部分:

1、研究对象

上海妇女健康调查研究(Shanghai Women’s Health Study)开始于1996年,样本取自上海市区的7个社区。这些社区样本年龄、性别、教育程度、职业构成及主要肿瘤发病率和上海城区的居民没有明显差别(这部分的描述非常重要,说明队列的人群可以代表上海城区)。在入选的社区中,从社区的街道办公室获得所有年龄在40-70岁之间的妇女名单,共有81170名(一般我们都会限定具体的人群,包括年龄区间)。其中75221人(92.7%)参加了基线调查(参加调查的人群比例需要显示,同时需要纳入和排除标准,以及具体的人数,我们可用flow chart具体展示)。研究方案获得所有相关机构的批准(说明通过伦理的语句)。

2、研究对象的入组和基线调查

通过社区办公室获得所有妇女名单,符合入组条件的上门调查,取得知情同意后,完成基线调查第1部分,2-3天后完成基线调查第2部分,同时收集血标本和尿液标本,同时需要测量体重、审稿、腰围、臀围等。

3、质量控制和数据录入

详见文章。

4、生物标本的采集、处理和储存

具体操作详见文章。这里需要说明的是,在实际操作过程中一定会有部分生物标本没有收集到,此时就需要将留样的人群与未留样的人群进行比较,以分析这两组是否有差异。本文也对此进行了比较。详见下图。

5、队列随访和记过评价

这个队列的随访是由主动随访和常规登记相结合。详见文章。

6、巢式病例对照研究方法

巢式病例对照研究在基线活在第一次随访(约两年后)收集有尿液样本的妇女中(约87.7%)中选择的。在1997年11月-2004年9月之间发现462名乳腺癌患者,其中436例有尿液标本(尿液收集均在癌症诊断之前),平均随访时间6.1年。采用密度抽样法(density sampling)配对(配对是一个复杂的过程,我们也将会抽一节专门讲),对照组在队列中与乳腺癌患者诊断时间匹配的无肿瘤的对象中抽取。每个病例选择两个对照。配对条件包括:基线年龄(±2岁),研究入组时间≤30天,尿样采集时间(上午/下午),在最后一餐≤2小时,绝经状态(绝经前/绝经后),过去一周使用抗生素情况(是/否)。最终收集到352例病例和701例对照,在这里需要说明需要比较纳入的病例和未纳入的病例,两组在基本情况和潜在影响因素上是否有差异。如下图。

7、暴露水平的测量

各个暴露因子定义以及水平的测量都需要详细说明。这是一个合格的对立对照研究所必须的。

8、统计分析

通常需要说明应用什么样的统计软件。单因素分析采取哪些分析方法,多因素分析采取哪些方法。详见文章。

二、病例-队列研究

病例-队列研究(case-cohort study)又称病例参比式研究。队列研究开始时,在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组,观察结束时,队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组。该设计方案中不同疾病的病例组共用一个对照组,可以在同一个队列内同时进行多种疾病的病因学研究。

截止2018年9月26日,在Pubmed上可检索到“case-cohort study”达883篇。

三、单纯病例研究

单纯病例研究(case only study)为Piegorseh于1994年首先提出,也称病例-病例研究(case-case study),或病例系列研究。该方法应用于疾病病因研究中评价基因与环境交互作用的一种方法。该研究不用专门的对照组,而通过对一组环境因素、易感性基因型暴露与否的4种不同组合病例数计算分析。该方法仅通过某一疾病患者群体来评价二者间的交互作用,但不能评价两者各自的主效应。

暴露因素

病例

亚型1

亚型2

+

a

b

-

c

d

特 点

病例的选择要求同传统病例-对照研究; 研究假设是基因型与研究的暴露或环境因素独立; 因无需设立对照组,样本量少于传统病例-对照研究; 局限性仅能研究遗传因素、环境因素的交互作用,不能分析遗传、环境因素的主效应或单独效应。

截止2018年9月月26日,在Pubmed上可检索到“case only study OR case case study”达258篇。

四、病例交叉研究

病例交叉研究(case-crossover study)是1991年美国Maclure提出的,基本思想就是比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况。如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。例如,据报道某种药物可以引发猝死,如果该报道正确,则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多,或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。

截止2018年9月月26日,在Pubmed上可检索到“case-crossover study”达620篇。

五、病例-时间-对照设计

病例-时间-对照设计(case-time-control design)在1995年由Suissa提出的。采用传统病例对照研究时,疾病严重程度造成的混杂往往不能完全控制。这是因为一般情况下,疾病的严重程度没有精确的测量方法,无法肯定疾病严重程度在病例和对照两组间分布一致。该设计的应用条件是药物暴露随时间发生变化,暴露在两个或者多个时间点进行测量。

优 点

病例-时间-对照设计为解决疾病严重程度等因素造成的指示性混杂因素提供了一种方法,将研究对象作为自身的对照,并利用对照组对药物使用自然的变化加以调整,因此,即使在疾病的严重程度并不能够测量时,也可以得到药物的净效应。

缺 陷

与病例交叉设计一样,首先,严重程度不变时,以研究对象自身为对照,研究对象本身造成的偏倚可以消除;严重程度发生变化时,病例组和对照组变化速度不同时,对药物净效应的估计则可能在某种程度上有偏倚。

目前病例-队列研究,单纯病例研究,病例交叉研究和病例-时间-对照设计应用还不算特别多,发表的文章也不多,我们暂时不在推文里详细阐述,但我们在临床研究的课程视频中,将会举例详细阐述该方法,并适量举例。

文中提到的博士论文《尿茶多酚、谷胱甘肽转移酶基因多态性与乳腺癌发病风险的巢式病例对照研究》,需要的小伙伴可以下载,获取的方法如下:

1、关注医学方公众号

2、向公众号发送“巢式病例对照”,获取提取码

3、打开以下链接,输入密码即可下载链接:

https://pan.baidu.com/s/1lFEnbLXE8iX5Ni0dhtZ_NA

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